וולפסון נולד בעיירה דורפיאני שבליטא. אביו אייזיק היה מלמד ומשכיל, ואמו פייגה, עקרת בית, הייתה נצר למשפחת רבנים. וולפסון קיבל בבית הוריו חינוך דתי אדוק ובשנת 1872 נשלח על ידיהם לפרוסיה המזרחית שבצדו הגרמני של הגבול הרוסי-גרמני כדי להימנע מגיוס לצבא הרוסי. בהגיעו לגרמניה התיישב וולפסון בעיר ממל, שם פגש את רבה של העיר הרב יצחק רילף, אשר קיבל אותו כאורחו ותלמידו. רילף, אשר לימד את וולפסון גרמנית ומתמטיקה, היה הראשון להכיר לו את הרעיונות של תנועת חיבת ציון.

בשנות העשרים לחייו המשיך וולפסון לתור באזור מגוריו החדש ועסק במסחר. במסעותיו נתקל בין היתר בסופר אהרון דוד גורדון, התחבר אליו, התגורר בביתו זמן מה וספג ממנו את רעיונותיו בנושאי חשיבותה של שיבת ציון. לאחר שחזר לממל בשנת 1875, עסק וולפסון במגוון רחב של עבודות: הוא מכר גפרורים, שימש כסבל, עסק במסחר בחביות ואף מכר סחורות בשוק העיר. בשנת 1880 הפך לסוכן של חברת עצים בבעלות יהודית, תפקיד במהלכו סייר ונסע ברחבי אירופה. באחד ממסעותיו בגרמניה, פגש וולפסון את מי שתהיה לאישתו, פאני יודל, נשא אותה לאישה ב-1880 ואף ניסה להביא עמה ילד לעולם. אולם בכורו של וולפסון נולד כשהוא מת, ומאז מקרה זה לא הצליחו בני הזוג להביא עוד ילדים.

ב-1884 הקים וולפסון עסק משלו לממכר עצים ונהיה איש אמיד. הוא תרם רבות לקהילה בעיר מגוריו (פאפנבורג שבגרמניה) ואף הקים בה בית כנסת מכספו. בשנת 1888, עם התרחבות עסקיו, עבר וולפסון להתגורר בעיר קלן. לאחר שנכח בנאום של מקס בודנהיימר שעסק בתחיית העם היהודי, החל וולפסון נושא נאומים משלו בנושאי ציונות. תוך זמן קצר התחבר וולפסון לפעילים המובילים בתנועת חיבת ציון הגרמנית ונעשה למוביל בתחום. פעילות עסקנית זו נתפסה בעיניו כמגוחכת לאחר שבשנת 1896 עיין בספרו של הרצל "מדינת היהודים". הרושם העצום שהותיר עליו הספר גרם לוולפסון לצאת לווינה ולהפוך לידידו הקרוב ועוזרו האישי. לאחר שחזר מוינה הקים וולפסון בקלן את הגרעין שעתיד להפוך להסתדרות הציונית בגרמניה - "האגודה היהודית הלאומית". אמונות היסוד של האגודה היו שילוב בין רעיונותיה של תנעת חיבת ציון ורעיונותיו הציוניים של הרצל. ב-1897 נערכו בגרמניה בחירות להסתדרות הציונית הגרמנית. וולפסון נבחר לתפקיד הגזבר, ויחד איתו כיהנו כמנהיגי הגוף גם בודנהיימר, ורילף.

וולפסון הוא שעיצב את הדגל ישראל בהשראת הטלית, וכן היה זה אשר נתן לשקל הציוני את שמו.

עם תחילת המאה ה-20 התלווה וולפסון למסעו של הרצל לארץ ישראל ולקושטא. במהלך הביקור ייסד וולפסון את אוצר התיישבות היהודים, מעין בנק המשמש מנוע כלכלי ליישוב הארץ ונטע עץ דקל מפורסם במתחם ארזה. במהלך המסע התהדקו קשריהם של וולפסון והרצל, וכמחווה על כך קרא הרצל לדמות הראשית בספרו אלטנוילנד "דוד ליטבק", על שמו של ידידו. בנוסף לכך, ציווה הרצל בצוואתו להכיר בוולפסון לאפוטרופוס של ילדיו לאחר מותו.

לאחר מותו של הרצל הפצירו בוולפסון ראשי הציונות המדינית, ובראשם מקס נורדאו, שיירש אותו. בשנת 1905, בכינוס הקונגרס הציוני השביעי בבזל, נבחר וולפסון באופן רשמי לתפקיד סגן יושב הראש של הקונגרס וכיושב ראש הוועד הפועל. לאחר המינוי התרכז וולפסון בביצוע פעילויות שונות לחיזוק התנועה הציונית, ובקונגרס היהודי השמיני, שנערך בהאג ב-1907, כבר נתקבל כאחד ממנהיגיה הבלתי מעורערים של התנועה ונבחר לנשיאה. הוא כיהן כיושב ראש הקונגרס עד שנת 1911, בה התפטר מכהונתו.

וולפסון נפטר ב-15 בספטמבר 1914, ונקבר בקלן. בשנת 1952 הועלו עצמותיו ועצמות אשתו לקבורה בהר הרצל שבירושלים.

על שמו של וולפסון קרוי קיבוץ ניר דוד (במקור תל-עמל).

עד ה-31 בדצמבר 2006 נקרא על שמו מתחם וולפסון. באותו יום שוער הכדורגל יעקב חודורוב נפטר ומאז המתחם קרוי על-שם חודורוב.